北京皮肤科医院在哪 http://pf.39.net/bdfyy/tslf/180306/6084110.html背景
特应性皮炎（AD）是儿童最常见的皮肤疾病之一，超过85%的患儿在5岁之前患有AD，有一半患儿持续到成年。目前儿童AD的治疗仅限于短期使用局部皮质类固醇（TCS），局部钙调磷酸酶抑制剂（TCI）被作为二线治疗。由于使用全身性皮质类固醇进行短期治疗存在复发风险、不利的获益/风险比以及与使用相关的多种不良事件，因此指南不鼓励使用全身性皮质类固醇对该类人群进行治疗。尽管其他全身性药物亦可超适应症使用，但与这些药物相关的严重不良事件风险以及缺乏长期疗效的高水平证据使得它们在这一年龄组尤为不适用。正因如此，目前的治疗手段尚不能满足局部治疗控制不佳的AD患儿的治疗需求。
Dupilumab是一种全人源单克隆抗体，可阻断IL-4和IL-13的共同受体。在美国和欧盟以及其他国家/地区，Dupilumab已获批用于中重度AD成人和青少年患者，伴有2型炎症或嗜酸性粒细胞增多证据的中重度哮喘的成人和青少年患者，以及慢性鼻窦炎伴鼻息肉的成人患者。Dupilumab可显著改善中重度AD成人和青少年患者的体征、症状和QoL，并具有可接受的安全性。
研究设计
患者与治疗
入选标准：筛查前被诊断为AD（美国皮肤病学会共识标准）≥1年的6-11岁的儿童；IGA=4，EASI≥21，BSA≥15%，每周平均峰值瘙痒得分NRS≥4；体重≥15kg；基线6个月内对局部AD药物反应不足。
患者以1:1:1的比例随机分配至Dupilumab+TCS组（q2w+TCS）（体重15–30kg，mg-q2w+TCS，mg负荷剂量；体重≥30kg，mg-q2w+TCS，mg负荷剂量）；Dupilumabmg-q4w+TCS组，mg负荷剂量，不分体重；或安慰剂-q2w+TCS组。
研究终点
主要终点：第16周IGA0/1（清除/几乎清除）的患者比例；EASI75的患者比例。关键次要终点：从基线到第16周EASI的变化百分比，以及峰值瘙痒NRS的每周平均值。
结果
患者
例患者被随机分组并纳入全分析集（FAS），其中例（98.6%）接受了≥1次剂量的治疗，并纳入了安全性分析组，例（95.6%）完成了研究。
疗效
Dupilumab+TCS组（体重分层/mg-q2w+TCS和非体重分层mgq4w+TCS）与安慰剂+TCS组相比均显著改善了所有的治疗终点（表II）。与安慰剂+TCS相比，接受Dupilumab+TCS治疗的患者在第16周达到IGA0/1的人数明显较多（q2w+TCS为29.5%[P=0.]；q4w+TCS为32.8%[P0.]；安慰剂+TCS，11.4%）；与安慰剂+TCS组相比，Dupilumab+TCS组在第16周达到EASI-75的患者更多（q2w+TCS，67.2%；q4w+TCS，69.7%；安慰剂+TCS，26.8%；P＜0.）。（图1）
在其他疾病严重程度评估方面，Dupilumab+TCS方案的疗效均显著优于安慰剂+TCS的疗效，包括EASI-50/EASI-90、BSA评分和SCORAD评分较基线改善≥50%/90%（所有比较中，P＜0.）。在接受Dupilumab+TCS治疗的患者中，从基线到第16周的最小二乘（±标准差）平均EASI百分比变化显著大于安慰剂+TCS组患者，下降比例为：q2w+TCS组，78.4±2.4%；q4w+TCS组，82.1±2.4%；安慰剂+TCS组，48.6±2.5%（表Ⅱ，图1）。
第16周，接受Dupilumab+TCS治疗的患者峰值瘙痒NRS评分周平均改善≥3分和≥4分的患者数量比安慰剂+TCS组患者多（所有比较中，P＜0.）；且在Dupilumab+TCS治疗组中，第4周时评分降低≥4分的患者比例更高（q2w+TCS组，P=0.；q4w+TCS组，P＜0.）。
Dupilumab+TCS治疗可显著减少患者的AD症状，改善患者的QoL、焦虑和抑郁症状，以及改善患者的失眠症状（表Ⅱ）。
安慰剂+TCS组患者需要急救药物的比例（19.2%）高于Dupilumab+TCS治疗组（q2w+TCS组，4.9%；q4w+TCS组，2.5%）。
体重分层和药代动力学分析
在体重＜30kg分层组中，与mgDupilumab-q2w+TCS治疗的患者相比，接受mgDupilumab-q4w+TCS治疗的患者中达到IGA0/1和EASI-50/75/90的比例更大；在所有时间点，体重＜30kg分层组中，mg-q4w+TCS组患者的平均EASI改善百分比高于mg-q2w+TCS组（图1）。在体重≥30kg分层组中，接受Dupilumabmg-q2w+TCS组与mg-q4w+TCS组相比，达到IGA0/1和EASI-75以及峰值瘙痒评分≥4分和≥3分的患者数量减少。
与疗效分析一致，在＜30kg分层组中，mg-q4w+TCS组的血药浓度谷值持续高于mg-q2w+TCS组（第16周的平均血药浓度谷值为98.7mg/Lvs62.6mg/L）。在≥30kg分层组中，mg-q2w+TCS组的血药浓度谷值持续高于mg-q4w+TCS组（86.0mg/Lvs53.9mg/L）。
安全性
Dupilumab+TCS治疗中出现的不良事件（TEAEs）的总体发生率较低（表Ⅲ），注射部位反应和结膜炎较为常见。2例接受安慰剂+TCS治疗的患者和2例接受mg-q4w+TCS治疗的患者报告了严重的TEAEs，与研究药物无关。因不良事件而终止治疗的情况很少见（安慰剂+TCS组，n=2；/mg-q2w+TCS组，n=2）。研究过程中未出现死亡或与治疗相关的过敏或过敏反应。在本研究药物治疗期间，大多数结膜炎患者已经康复或正在接受标准眼科治疗。结膜炎的最高发生率（20.6%）出现在mg-q2w+TCS低剂量治疗组。
本研究中Dupilumab+TCS组患者感染率（包括皮肤感染和疱疹病*感染）低于安慰剂+TCS组。在伴有2型炎症性疾病的患者群中，随着Dupilumab暴露量的增加，2型炎症性AEs的发生率降低。在＜30kg的患者中，mg-q4w+TCS组的AD症状加重、哮喘和变应性鼻炎的AE发生率低于mg-q2w+TCS组（表Ⅲ）。以上AE事件在≥30kg的患者中，mg-q2w+TCS组的发生率低于mg-q4w+TCS组。
讨论
在6-11岁的局部用药疗效不佳的重度AD患者中，Dupilumab+TCS用药16周能迅速改善其症状、体征以及睡眠和生活质量，具有统计学意义和临床意义。在第16周时大多数疗效指标继续显示改善，随着治疗时间的延长，可能会有长期获益。总体而言，Dupilumab方案对重度AD患儿的疗效与对成人和中重度AD青少年患者的疗效相似。
在这项3期研究中，将Dupilumab方案（mg-q4w+TCS）与体重基础给药方案（30kg，mg-q2w+TCS；≥30kg，mg-q2w+TCS）进行比较。在按预先设定的基线体重分层分析中，对于30kg的儿童，疗效和安全性的最佳剂量为mg-q4w+TCS；对于≥30kg的儿童，最佳剂量为mg-q2w+TCS。这两种给药方案已获得美国食品和药品监督管理局的批准。
重度AD患儿研究人群的2型炎症性疾病或过敏性疾病负担重：几乎一半的儿童患有哮喘，约60%患有过敏性鼻炎，约65%报告有食物过敏。重度AD儿童皮肤感染的风险也会明显增加。Dupilumab+TCS不仅改善了这些患者的AD指标，而且减少了2型炎症性AE的发生。此外，Dupilumab+TCS与较低的皮肤感染率和疱疹病*感染率相关。在儿童群体中，治疗AD可以减轻相关的特应性共病的负担，同时避免出现免疫抑制。正如在成人和青少年AD患者中观察到的那样，本研究中使用Dupilumab+TCS治疗的患者结膜炎发生率较高，大多数病例为轻度至中度。结膜炎的最高发病率（24%）发生在接触剂量最低的治疗组（mg-q2w+TCS），这与先前的分析一致，即可能与眼部治疗不足相关。
局限性
16周的治疗期相对较短，仅纳入了重度AD儿童患者。
总结
这项首次针对6-11岁重度AD儿童的靶向生物制剂研究表明，Dupilumab+TCS方案在改善AD症状和体征方面有明显的疗效，其安全性与在成人和青少年中观察到的一致。Dupilumabmg-q4w+TCS和/mg-q2w+TCS方案对AD的症状和体征均有显著的临床疗效。
展望
Dupilumab治疗6-11岁重度AD儿童的III期临床研究数据是让人振奋的，我们一方面希望累积中国的研究数据为临床工作提供更多支持证据；另一方面也应持续
